HUMORAL VE HÜCRESEL İMMÜNOLOJİK İNFERTİLİTENİN TEDAVİSİ

Prof.Dr. Kaan AYDOS

İnfertil erkekte ASA saptandığında ve eşi tamamen sağlıklı ise immünolojik infertilite tedavi edilmelidir. ASA’lar sıklıkla genital sisteme ait başka patolojiler ile birlikte görüldüğünden, öncelikle bu faktörler araştırılarak düzeltilmelidir. Spermlerin %50’den azı antisperm antikor taşıyorsa, postkoital test yapıldığında fertillerle aynı sonuç alınmaktadır (Bronson 1984). Bu nedenle, ASA testlerinde >%50 sperm antikor bağlamışsa tedavi edilmesi önerilir. Ayrıca, sperm başı ve orta parçasına yönelik antikorlar sperm-oosit etkileşimini bozarak fertilizasyonu engellediklerinden, baş ve orta parçaya bağlı antikorlar kuyruk bölgesine bağlı antikorlara göre daha önemli görülmektedir (Peters 1992). Tedavi seçiminde problemin şiddeti, hastanın genel sağlık durumu ve tedavinin yan etkileri birlikte değerlendirilmelidir. Tedavide iki seçenek vardır: i) antikor oluşumunun baskılanması, ii) oluşan antikorların spermden uzaklaştırılması ya da antikor bağlanmamış spermin seçilerek üremeye yardımcı tekniklerde kullanılması.

İmmünsupresyon

Kortikosteroidler ile immünsupresyon tedavisinin mekanizması tam olarak izah edilmiş değildir. Steroidler inflamasyon hücrelerinin kemotaksisini ve sitokin salınmasını önlerler, antikor yapımını azaltırlar. Her ne kadar bu konuda çok sayıda çalışma bildirilmiş ise de, uygulamanın yolu, dozu, dozlar arasındaki süre ve tedavi süresi standardize olmuş değildir. Gebelik oranları %6 ile %50 arasında değişmektedir (Alexander 1983; Hendry 1986; Haas 1987; Smarr 1988; Hendry 1990). Büyük kısmında antikor titresinin steroid verilmesini takiben düştüğü bildirilmiştir. Ancak, antikor düzeyindeki düşmeye paralel olarak gebelik oranlarında anlamlı bir artış her zaman gözlenmemektedir. Steroid tedavisinin yan etkileri: akne, dispepsi, deri döküntüleri, sıvı retansiyonu ve psikolojik değişiklikler olup, olguların yaklaşık %60’ında ortaya çıkmaktadır (Hendry 1990). Nadir de olsa aseptik kalça eklemi nekrozu bildirilmiştir (Shulman 1982). Aseptik nekroz, doz bağımlı olmayıp idiyosinkratik bir reaksiyon sonucu ortaya çıkar.

Plasebo kontrollü çift-kör iki çalışmada; Haas ve Manganiello (1987) 7 günlük siklik aralıklı uygulamalarında 3 ay süreyle 96 mg yüksek doz metilprednizolon kullanarak semen parametreleri ve gebelik oranlarında anlamlı bir fark bildirmemişlerdir. Oysa Hendry (1990), 9 ay süreyle orta doz siklik prednizolon (eşinin siklusunun 1 ve 10. günleri arasında 20 mg/günde 2 kez ve takip eden 2 gün 5 mg/gün) kullanmış, sonuçta çalışma grubunda %31, kontrol grubunda ise %9 gebelik gözlemiştir. Günümüzde yüksek doz steroid uygulaması fazla kullanılmamakta olup, genellikle orta doz siklik tedavi şeması tercih edilmektedir.

Kortikosteroidlerle immünosupresyon tedavisine alternatif bir diğer uygulama ise siklosporin A’dır. Siklosporin A T-hücre aktivitesini inhibe eder, humoral immüniteyi baskılar ve sitokin oluşumunu önler (Wiesinger 1980). Bir çalışmada siklosporin A’nın 6 ay süreyle 5-10 mg/kg/gün kullanılmasını takiben %33 gebelik bildirilmiştir (Bouloux 1986). Ancak olguların antisperm antikor düzeylerinde her hangi bir değişiklik ortaya çıkmamıştır. Bu tedavinin yan etkileri reverzibl olup, kreatinin klerenste düşme görülmektedir. Yine de, immünolojik infertilitenin ideal tedavisinde sitokin ve antikor oluşumunu spesifik olarak inhibe eden ve yan etkileri minimal ilaç arayışlarına ihtiyaç bulunmaktadır.

Sperm yıkama

Seminal plazmadan antikorların uzaklaştırılması amacıyla bir çok metod tarif edilmiş olmakla birlikte sonuçları tatminkar değildir. Ejakulasyonu takiben hemen spermin yıkama solüsyonu içine alınması ve arkasından yıkanması ile serbest antikorlar uzaklaştırılabilirse de, sıkı bağlanmış antikorların spermden ayrılmaları yetersiz kalmaktadır (Adeghe 1987). Diğer yandan, sperm 18 kez yıkansa da antikor seviyesinin değişmediği bildirilmektedir (Haas 1988). Antijen-antikor kompleksinin ayrıştırılabilmesi için pH ya da iyonik yöntemler denenmiş, ama bunlarda sonuçta spermde hasar yaratarak immotiliteye neden olmuşlardır (Alexander 1990). Daha umut verici bir teknikte, IgA proteazı kullanılarak molekülün Fc kısmının spermden ayrılması başarılabilmiştir (Bronson 1987). Ancak burada da IgA’nın ayrıştırılması her semen örneğinde aynı derecede olmamakta, bireysel farklılıklar ortaya çıkmakta ve immünglobulin molekülünün asıl bağlantı bölgesi sperme bitişik kalarak oosit ile etkileşimini bozabilecek kanısı vermektedir. Yine de IgA proteazı katılması, sperme immün partiküllerin yapışmasını azaltmakta ve servikal mukus penetrasyonunu düzeltmektedir. Ancak, sperm antijenlerinin daha iyi karekterizasyonu yapıldıkça immünolojik infertilitenin tedavisinde bu teknik ümit vermektedir.

İntrauterin inseminasyon (IUI)

ASA’ların sperm taşınması ve servikal mukus penetrasyonu üzerine olumsuz etkilerinden sakınmak için spermin intrauterin inseminasyonu önerilmiştir. Bu yöntem aynı zamanda servikal mukusta lokalize kadından kaynaklanmış ASA’ların etkisinden korunmak için de faydalıdır. IUI immünsupresyondan daha az yan etkiye sahip olup, erkek faktörü infertilite olgularının başka formlarında da yaygın olarak kullanılmaktadır. İmmünolojik infertilitede IUI tedavisini takiben gebelik görülme sıklıkları %0 ile %100 arasında değişmektedir (Noci 1986; Perino 1986; Toffle 1985). En geniş iki seride gebelik oranları %25 ve %14 olarak bildirilmiştir (Ulstein 1973; Shulman 1978). Agarwal (1992) ASA tanısı ile 45 çiftte IUI sonuçlarını, diğer nedenlerle yapılan IUI sonuçlarıyla karşılaştırdığında, immünolojik infertilitede gebelik oranlarının %33 olurken, diğer grupta %19’da kaldığını gözlemiştir.

Görüldüğü gibi immünolojik infertilitede IUI’nin etkisi tartışmalıdır. Bu yol ile her ne kadar servikal mukus faktörü ortadan kaldırılmış olmaktaysa da, ne uterus kavitesi içinde spermin haraplanması ne de sperm-oosit etkileşimi ya da fertilizasyon sonrası olaylar üzerinde ASA’ların etkilerini önleme bakımından bir faydası bulunmamaktadır. İmmünolojik infertilitede IUI’un endikasyonu postkoital test ya da sperm-mukus kontakt testi ile ortaya konmuş izole servikal mukus problemi görülen olgulardır. Eğer spermin oosit ile etkileşimi ve penetrasyonu da bozuksa, o zaman IUI’dan da fayda görmeyecektir.

İn vitro fertilizasyon (IVF) ve İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI)

IVF için az sayıda spermin yeterli olması nedeniyle, erkek faktörü bir çok infertilite olgusunda başarıyla kullanılmaktadır. Erkekte immünolojik infertilite tanısı ile yapıldığı zaman IVF’den alınan sonuçlar, genellikle kadın faktörü infertilite olgularına yapılan IVF’den alınan sonuçlardan daha düşük kalmaktadır (Tablo 3).

Tablo 3. Erkek immünolojik infertilitesinde IVF ile alınan sonuçlar.

ICSI immünolojik infertilite tedavisinde yeni bir umut kaynağı olmuştur. İmmünolojik infertilitede sperm-oosit etkileşimindeki bozulmanın en önemli iki lokalizasyonu olan zona pellusida ve oosit membranı, ICSI yönteminde bypass edilerek geçilmektedir. MAR testi ile ASA pozitifliği gösterilen erkeklerde ICSI ile elde edilen fertilizasyon oranları IVF’den daha fazla bulunmuştur (sırasıyla %79 ve %44) (Lahteenmaki 1995). Ancak yine aynı çalışmada ASA pozitif ya da negatif çiftler arasında ICSI ile fertilizasyon oranları değişmemekteydi (sırasıyla %79 ve %68). ASA pozitif erkeklerde ICSI ile başarılı sonuçlar alındığı başka araştırıcılar tarafından da bildirilmektedir (Nagy 1995). Buna karşılık, ICSI yapılan erkeklerde ASA tipi, sperm üzerinde lokalizasyonu ve konsantrasyonu ile fertilizasyon, embriyo gelişimi ve gebelik oranları arasında anlamlı bir ilişki bulunmayabileceği de ileri sürülmektedir (Nagy 1998). Diğer yandan, çalışmaların büyük kısmında ASA pozitif erkeklerde ICSI yapıldığında embriyo kalitesi bozulmaktadır. O halde, antikorların varlığı fertilizasyon sonrası etkileşimlerde de olumsuz sonuçlar doğurabilmektedir.

Tedaviden elde edilen sonuçlar birlikte değerlendirildiğinde, günümüzde immünolojik infertilitede en etkin kabul edilen tedavi seçeneği ICSI olarak görülmektedir (Lombardo 2001; Mardesic 2001). Belki ICSI öncesinde ASA’ların immünosupresif tedavisinin yapılması, embriyo gelişimi ve implantasyon oranlarında bir düzelme verebilir. Her ne kadar ICSI immünolojik infertilite olgularında etkileyici sonuçlar vermekteyse de, bu yöntem hastalara sunulmadan önce ekonomik yönü ve genetik riskleri bakımından çiftlerin detaylı bilgilendirilmeleri önemlidir. Hücresel immün faktörlerin eliminasyonuna yönelik uygulamalar üzerinde halen çalışılmaktadır. Lökospermi saptanırsa daha önceden bunun immünosupresif veya antiinflamatuvar tedavilerle elimine edilmesi de fertilizasyon başarısını artırabilir. Bu konuda kesin karar verebilmek için daha geniş çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

KAYNAKLAR

1. Adeghe AJ. Effect of washing on sperm surface autoantibodies. Br J Urol 1987 Oct;60(4):360-3.

2. Agarwal A. Treatment of immunological infertility by sperm washing and intrauterine insemination. Arch Androl 1992 Nov-Dec;29(3):207-13.

3. Alexander NJ, Sampson JH, Fulgham DL. Pregnancy rates in patients treated for antisperm antibodies with prednisone. Int J Fertil 1983;28(2):63-7.

4. Alexander NJ. Treatment for antisperm antibodies: voodoo or victory? Fertil Steril 1990 Apr;53(4):602-3.

5. Anderson DJ, Alexander NJ, Fulgham DL, Vandenbark AA, Burger DR. Immunity to tumor-associated antigens in vasectomized men. J Natl Cancer Inst 1982 Sep;69(3):551-5.

6. Anderson DJ, Hill JA. Cell-mediated immunity in infertility. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988 May;17(1):22-30.

7. Anderson DJ. Cell-mediated immunity and inflammatory processes in male infertility. Arch Immunol Ther Exp 1990;38(1-2):79-86.

8. Bouloux PM, Wass JA, Parslow JM, Hendry WF, Besser GM. Effect of cyclosporin A in male autoimmune infertility. Fertil Steril 1986 Jul;46(1):81-5.

9. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL. Complement-mediated effects of sperm head-directed human antibodies on the ability of human spermatozoa to penetrate zona-free hamster eggs. Fertil Steril 1983 Jul;40(1):91-5.

10. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL. Autoimmunity to spermatozoa: effect on sperm penetration of cervical mucus as reflected by postcoital testing. Fertil Steril 1984 Apr;41(4):609-14.

11. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL, Gilbert JV, Plaut AG. The effect of an IgA1 protease on immunoglobulins bound to the sperm surface and sperm cervical mucus penetrating ability. Fertil Steril 1987 Jun;47(6):985-91.

12. Clarke GN, Elliott PJ, Smaila C. Detection of sperm antibodies in semen using the immunobead test: a survey of 813 consecutive patients. Am J Reprod Immunol Microbiol 1985 Mar;7(3):118-23.

13. Connell CJ. A freeze-fracture and lanthanum tracer study of the complex junction between Sertoli cells of the canine testis. J Cell Biol 1978 Jan;76(1):57-75.

14. de Almeida M, Gazagne I, Jeulin C, Herry M, Belaisch-Allart J, Frydman R, Jouannet P, Testart J. In-vitro processing of sperm with autoantibodies and in-vitro fertilization results. Hum Reprod 1989 Jan;4(1):49-53.

15. Dimitrov DG, Urbanek V, Zverina J, Madar J, Nouza K, Kinsky R. Correlation of asthenozoospermia with increased antisperm cell-mediated immunity in men from infertile couples. J Reprod Immunol 1994 Aug;27(1):3-12.

16. Dondero F, Gandini L, Lombardo F, Salacone P, Caponecchia L, Lenzi A. Antisperm antibody detection: 1. Methods and standard protocol. Am J Reprod Immunol 1997 Sep;38(3):218-23.

17. el-Demiry MI, Hargreave TB, Busuttil A, James K, Ritchie AW, Chisholm GD. Lymphocyte sub-populations in the male genital tract. Br J Urol 1985 Dec;57(6):769-74.

18. Elder KT, Wick KL, Edwards RG. Seminal plasma anti-sperm antibodies and IVF: the effect of semen sample collection into 50% serum. Hum Reprod 1990 Feb;5(2):179-84.

19. Focacci M, Quayle AJ, Politch JA, Anderson DJ. Optimized assay for antisperm cell-mediated immunity. Hum Reprod 1997 Jan;12(1):39-44.

20. Gilula NB, Fawcett DW, Aoki A. The Sertoli cell occluding junctions and gap junctions in mature and developing mammalian testis. Dev Biol 1976 May;50(1):142-68.

21. Haas GG Jr, Cunningham ME. Identification of antibody-laden sperm by cytofluorometry. Fertil Steril 1984 Oct;42(4):606-13.

22. Haas GG Jr. The inhibitory effect of sperm-associated immunoglobulins on cervical mucus penetration. Fertil Steril 1986 Aug;46(2):334-7.

23. Haas GG Jr, Manganiello P. A double-blind, placebo-controlled study of the use of methylprednisolone in infertile men with sperm-associated immunoglobulins. Fertil Steril 1987 Feb;47(2):295-301.

24. Haas GG Jr, D’Cruz OJ, Denum BM. Effect of repeated washing on sperm-bound immunoglobulin G. J Androl 1988 May-Jun;9(3):190-6.

25. Helmerhorst FM, Erwich JJ. Antisperm antibodies: comment on the use of the MAR test using latex beads. Hum Reprod 2000 Feb;15(2):233.

26. Hendry WF, Treehuba K, Hughes L, Stedronska J, Parslow JM, Wass JA, Besser GM. Cyclic prednisolone therapy for male infertility associated with autoantibodies to spermatozoa. Fertil Steril 1986 Feb;45(2):249-54

27. Hendry WF, Hughes L, Scammell G, Pryor JP, Hargreave TB. Comparison of prednisolone and placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoa. Lancet 1990 Jan 13;335(8681):85-8.

28. Hill JA, Haimovici F, Politch JA, Anderson DJ. Effects of soluble products of activated lymphocytes and macrophages (lymphokines and monokines) on human sperm motion parameters. Fertil Steril 1987 Mar;47(3):460-5.

29. Isojima S, Koyama K. Techniques for sperm immobilization test. Arch Androl 1989;23(3):185-99.

30. Jager S, Kremer J. Immunological aspects of male infertility. Ann Biol Clin (Paris) 1987;45(3):340-5.

31. Kapur DK, Ahuja GK. Immunocytochemistry of male reproductive organs. Arch Androl 1989;23(3):169-83.

32. Lahteenmaki A. In-vitro fertilization in the presence of antisperm antibodies detected by the mixed antiglobulin reaction (MAR) and the tray agglutination test (TAT). Hum Reprod 1993 Jan;8(1):84-8.

33. Lahteenmaki A, Reima I, Hovatta O. Treatment of severe male immunological infertility by intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1995 Nov;10(11):2824-8.

34. Lombardo F, Gandini L, Dondero F, Lenzi A. Antisperm immunity in natural and assisted reproduction. Hum Reprod Update 2001 Sep-Oct;7(5):450-6.

35. Mahi-Brown CA, Yule TD, Tung KS. Adoptive transfer of murine autoimmune orchitis to naive recipients with immune lymphocytes. Cell Immunol 1987 May;106(2):408-19.

36. Mahi-Brown CA, Yule TD, Tung KS. Evidence for active immunological regulation in prevention of testicular autoimmune disease independent of the blood-testis barrier. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988 Apr;16(4):165-70.

37. Mardesic T, Ulcova-Gallova Z, Huttelova R, Muller P, Voboril J, Mikova M, Hulvert J. The influence of different types of antibodies on in vitro fertilization results. Am J Reprod Immunol 2000 Jan;43(1):1-5.

38. Maruyama DK Jr, Hale RW, Rogers BJ. Effects of white blood cells on the in vitro penetration of zona-free hamster eggs by human spermatozoa. J Androl 1985 Mar-Apr;6(2):127-35.

39. Meinertz H. Anti-sperm antibodies in the male: detection and clinical impact. Am J Reprod Immunol 1992 Sep;28(2):110-6.

40. Nagy ZP, Verheyen G, Liu J, Joris H, Janssenswillen C, Wisanto A, Devroey P, Van Steirteghem AC. Results of 55 intracytoplasmic sperm injection cycles in the treatment of male-immunological infertility. Hum Reprod 1995 Jul;10(7):1775-80.

41. Nagy ZP, Verheyen G, Tournaye H, Van Steirteghem AC. Special applications of intracytoplasmic sperm injection: the influence of sperm count, motility, morphology, source and sperm antibody on the outcome of ICSI. Hum Reprod 1998 Apr;13 Suppl 1:143-54.

42. Naz RK, Brazil C, Overstreet JW. Effects of antibodies to sperm surface fertilization antigen-1 on human sperm-zona pellucida interaction. Fertil Steril 1992 Jun;57(6):1304-10.

43. Noci I, Chelo E, Scarselli G, Messori A. Cervical cap homologous artificial insemination (AIH): the University of Florence experience. Acta Eur Fertil 1986 Mar-Apr;17(2):133-7.

44. Özbal Y: Temel immünoloji. Nobel yayınları, İstanbul, 2000.

45. Pagidas K, Hemmings R, Falcone T, Miron P. The effect of antisperm autoantibodies in male or female partners undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 1994 Aug;62(2):363-9.

46. Perino A, Cimino C, Catinella E, Barba G, Cittadini E. In vitro sperm capacitation and intrauterine insemination (IVC-Insem): a simple technique for the treatment of refractory infertility unrelated to female organic pelvic disease. Clinical results and immunological effects: a preliminary report. Acta Eur Fertil 1986 Sep-Oct;17(5):325-31.

47. Peters AJ, Coulam CB. Sperm antibodies. Am J Reprod Immunol 1992 Apr-May;27(3-4):156-62.

48. Rajah SV, Parslow JM, Howell RJ, Hendry WF. The effects on in-vitro fertilization of autoantibodies to spermatozoa in subfertile men. Hum Reprod 1993 Jul;8(7):1079-82.

49. Shulman S, Harlin B, Davis P, Reyniak JV. Immune infertility and new approaches to treatment. Fertil Steril 1978 Mar;29(3):309-13.

50. Shulman JF, Shulman S. Methylprednisolone treatment of immunologic infertility in male. Fertil Steril 1982 Nov;38(5):591-9.

51. Singer R, Dickerman Z, Sagiv M, Laron Z, Livni E. Endocrinological parameters and cell-mediated immunity postoperation for cryptorchidism. Arch Androl 1988;20(2):153-7.

52. Smarr SC, Wing R, Hammond MG. Effect of therapy on infertile couples with antisperm antibodies. Am J Obstet Gynecol 1988 Apr;158(4):969-73.

53. Toffle RC, Nagel TC, Tagatz GE, Phansey SA, Okagaki T, Wavrin CA. Intrauterine insemination: the University of Minnesota experience. Fertil Steril 1985 May;43(5):743-7.

54. Tung KS, Unanue ER, Dixon FJ. Pathogenesis of experimental allergic orchitis. II. The role of antibody. J Immunol 1971 Jun;106(6):1463-72.

55. Tung KS, Cooke WD Jr, McCarty TA, Robitaille P. Human sperm antigens and antisperm antibodies. II. Age-related incidence of antisperm antibodies. Clin Exp Immunol 1976 Jul;25(1):73-9.

56. Turek PJ, Lipshultz LI: Immunologic infertility. Urol Clin Northe Am 21: 447-68, 1994.

57. Turek PJ, Aslam K, Benichou G: Phenotype of T cell response in experimental autoimmune orchitis. J Androl (suppl) 19: 26, 1998.

58. Ulstein M. Fertility of husbands at homologous insemination. Acta Obstet Gynecol Scand 1973;52(1):5-8.

59. Wang YF, Holstein AF. Intraepithelial lymphocytes and macrophages in the human epididymis. Cell Tissue Res 1983;233(3):517-21.

60. Wiesinger D, Borel JF. Studies on the mechanism of action of cyclosporin A. Immunobiology 1980 Jan;156(4-5):454-63.

61. Witkin SS, Zelikovsky G, Good RA, Day NK. Demonstration of 11S IgA antibody to spermatozoa in human seminal fluid. Clin Exp Immunol 1981 May;44(2):368-74