SPERM BOZUKLUKLARININ DÜZELTİLMESİNDE HORMON TEDAVİSİNİN KANITLARI
Prof.Dr. Kaan Aydos
Çocuk sahibi olamayan erkeklerin önemli bir kısmında sperm sayısında ciddi düşüş, hatta azoospermi yani hiç sperm çıkmaması söz konusudur. Tedavide ise önce spermin kalitesini yükseltecek önlemler alınır. Olmazsa, tabii ki tüp bebek son seçenek olacaktır. Oysa tüp bebeğin başarısı da kesin olmayıp, olguların yaklaşık yarısında bir sonuç alınamayabilir de. Dolayısıyla, öncelikli olarak tüp bebeğe gerek kalmadan çiftin çocuk sahibi olabileceği bir tedavi tercih edilmelidir.
Yakın tarihli çalışmalarda, bu durumdaki bazı erkeklerin ilaç tedavisinden fayda görebileceği ortaya kondu. Bu konu üzerinde çalışan, İtalya Padova Üniversitesi’nden bir grup araştırıcı sperm sayısı düşük erkeklerde FSH (follikül stimüle edici hormon) tedavisi uyguladıklarında, bazılarında sperm değerleri düzelirken geri kalanında herhangi bir düzelme olmadığını gözlemleyerek, başarılı olunan erkeklerin ne özelliği olduğunu araştırdılar (Selice 2011).
Neticede gördüler ki, eğer bu erkeklerde genetik bazı değişiklikler söz konusuysa, FSH hormon tedavisine de olumlu cevap alınmakta ve spermin kalitesi artmaktaydı. Gerçekten de bu erkeklerin 2 numaralı kromozomları üzerinde bazı genlerin yapısında “polimorfizim” denilen bir değişiklik mevcuttu. Bu genler, FSH hormonunun düzgün çalışması için gerekli olan genlerdir. Çünkü FSH hormonu beyinde, hipofiz adlı bezden salgılanır ve kana karışarak testislere gelir. Testislerde de Sertoli hücreleri denilen bir grup hücreye ulaşarak bunları uyarır. Sertoli hücreleri ise spermleri besleyen, gelişmelerini sağlayan hücrelerdir. Çalışmaları için de FSH hormonuna ihtiyaç duyarlar. İşte bazı erkeklerde Sertoli hücreleri FSH hormonuna kapılarını açmazlar. Biz bu kapılara reseptör diyoruz. Eğer reseptörler iyi gelişmemişse, FSH hormonu ne kadar uyarırsa uyarsın, bu hücreleri çalıştıramazlar. Sertoli hücrelerinin çalışmaması durumunda da spermler beslenemez ve dolayısıyla gelişemezler. Biz de sperm tahlili yaptığımızda sperm sayısının azaldığını, hareketlerinin düştüğünü yani kısacası sperm kalitesinin bozulduğunu görürüz. İşte bu araştırıcılar bize sperm değerlerindeki bozulmaların bir nedeninin de, Sertoli hücrelerindeki FSH kapılarının, yani reseptörlerinin yeterli çalışmaması olabileceğini göstermiş oldular.
Ama asıl önemli bulgu, dışarıdan fazladan FSH hormonu verildiğinde bu kapıların da açılabileceği ve Sertoli hücrelerinin yeniden çalışmaya başlayıp sperm üretimini artırdıkları olmuştur. Gerçekten de, FSH tedavisi gören bu erkeklerde sperm değerleri normale gelecek kadar yükselebilmekteydi. Kısacası, FSH reseptörü bozuk olan erkekler ilaç tedavisinden de fayda görebilecekti. Başka ifadeyle, spermi bozuk olan erkeklerde FSH reseptörünün bozuk olduğu gösterilirse, bunlara FSH hormonu verilmesi fayda sağlamaktadır. Aslında FSH reseptör bozukluğu (genetik polimorfizim) olup olmadığı kolayca anlaşılabilir. Bunun için geliştirilmiş genetik testler günümüzde yaygın olarak yapılabilmekte.
Benzer başka çalışmalarda da çocuk sahibi olamayan erkeklerde FSH reseptör geninde polimorfizim araştırılmasının faydalı olacağı vurgulanmıştır. Bu araştırmalar, İnfertil erkeklerde adı geçen gen bozukluğu sıklığının anlamlı ölçüde arttığını ortaya koymuştur (Balkan 2009).
FSH reseptörü geninin bozuk olup olmadığını sadece sperm tahlili ya da hormon sonuçlarına bakarak anlayamayız. Mutlaka genetik test yapılmalı. Gerçekten de, sperm değerleri normal olan, düşük olan ya da azoospermik erkeklerde ölçüm yapıldığında, gendeki bozukluk oranları değişmemekte (Pengo 2006). Demek ki sadece klinik testlerle hasta seçimi yapılamaz, bunların genetik incelemeleri de istenmelidir. FSH reseptör geninde polimorfizim olduğu gösterilirse, o zaman hormon tedavisine geçilmesi daha garantili olmacaktır. Yine de, spermi bozuk olan erkeklerde doğrudan hormon tedavisi yapılırsa, bir kısmında düzelme sağlanabileceği düşünülebilir ve buna dayanılarak test etmeden de tedaviye başlanılması mümkündür.
Bunun üzerine araştırıcılar FSH hormonunun reseptöründe değil de, kendisinde de polimorfizim dediğimiz böyle bir genetik bozukluğun olup olmadığını araştırdılar. Neticede gördüler ki, eğer FSH hormonunu yapan genlerde genetik bir değişiklik söz konusu ise bu erkeklerin sperm değerleri, FSH ve testosteron hormonları da bozulmakta ve testisleri küçük kalmaktaydı (Grigorova 2012; Ferlin 2011).
Bunun üzerine, sperm değerleri bozuk olan hatta azoospermili erkeklerde FSH geninde polimorfizim testi yapılarak böyle bir değişikliğin varlığı araştırıldı. Polimorfizim saptanan erkeklere FSH hormon tedavisi başlandı ve neticede görüldü ki bunlarda sperm değerleri anlamlı derecede düzelmekteydi. Sonuç olarak araştırıcılar, spermi bozuk erkeklerde önce bu yönde genetik araştırma yapılmasını ve polimorfizim bulunan olgularda hormon tedavisi verilmesinin faydalı olacağını önermekteler (Ferlin 2011).
Bütün bu sonuçları birlikte değerlendirdiğimizde, çocuk sahibi olamayan ve sperm değerleri bozuk erkeklerde önce FSH hormonu ve FSH reseptörü genlerinde polimorfizim araştırması yapılmasının faydalı olacağı görülmekte. Eğer bir bozukluk saptanırsa, bu erkeklerin FSH yükseltici tedaviye alınmaları ile sperm değerlerinde anlamlı bir düzelme olacağı bilimsel olarak gösterilmiş durumdadır.
Not (Laan 2012): FSH hormonu erkeklerde sperm üretimi için gerekli bir hormondur. Etkili olabilmesi 3 faktöre bağlıdır:
1. hormonun yapısı, 2. kandaki seviyesi ve 3. reseptörünün normal çalışabilmesi. FSH hormonunu yapan gen 11 numaralı kromozom üzerinde yerleşmiştir. 4262 baz çiftinden oluşur ve 119 aminoasit kodlayarak kendini oluşturan proteini yapar. Beyinin hipofiz bezindeki gonadotrop hücrelerinden salgılanır. FSH genine ait tanımlanmış polimorfizim 211G/T polimorfizimidir (rs10835638). Bu polimorfizim doğrudan FSH hormonunun kandaki seviyesini belirler. Klinik olarak FSH, testosteron, inhibin-B düzeylerinde düşme, sperm değerlerinde bozulma ve testislerin küçük kalması şeklinde karşımıza çıkar.
FSH reseptör geni ise 2 numaralı kromozom üzerinde yerleşmiştir. 192 kb baz çiftinden oluşur. Yaptığı protein 695 aminoasitten oluşur. Testislerde Sertoli hücrelerinde yapılır. Kesinleşmiş olmamakla birlikte bozukluğu durumunda karşımıza sperm değerlerinde bozulma ile çıkar. Ancak kanda FSH düzeyi ile bir ilişkisi gösterilememiştir. Günümüzde 2 tane polimorfizimi tanımlanmıştır: Thr307Ala (rs6165) ve Asn680Ser (rs6166). Yakın zamanda FSHR-29 A-allel erkelerde testislerde küçülme ve sperm sayısında azalma olabileceği de gösterilmiştir (Lend 2010).
Kaynaklar
Balkan M, Gedik A, Akkoc H, Izci Ay O, Erdal ME, Isi H, Budak T. FSHR single nucleotide polymorphism frequencies in proven fathers and infertile men in Southeast Turkey. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:640318.
Ferlin A, Vinanzi C, Selice R, Garolla A, Frigo AC, Foresta C. Toward a pharmacogenetic approach to male infertility: polymorphism of follicle-stimulating hormone beta-subunit promoter. Fertil Steril. 2011 Dec;96(6):1344-1349.
Grigorova M, Punab M, Poolamets O, Sõber S, Vihljajev V, Žilaitienė B, Erenpreiss J, Matulevičius V, Tsarev I, Laan M. Study in 1790 Baltic men: FSHR Asn680Ser polymorphism affects total testes volume. Andrology. 2013 Mar;1(2):293-300.
Laan M, Grigorova M, Huhtaniemi IT. Pharmacogenetics of follicle-stimulating hormone action. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012 Jun;19(3):220-7.
Lend AK, Belousova A, Haller-Kikkatalo K, Punab M, Poolamets O, Peters M, Salumets A. Follicle-stimulating hormone receptor gene haplotypes and male infertility in estonian population and meta-analysis. Syst Biol Reprod Med. 2010 Feb;56(1):84-90.
Pengo M, Ferlin A, Arredi B, Ganz F, Selice R, Garolla A, Foresta C. FSH receptor gene polymorphisms in fertile and infertile Italian men. Reprod Biomed Online. 2006 Dec;13(6):795-800.
Selice R, Garolla A, Pengo M, Caretta N, Ferlin A, Foresta C. The response to FSH treatment in oligozoospermic men depends on FSH receptor gene polymorphisms. Int J Androl. 2011 Aug;34(4):306-12.
