Her canlı gibi spermler de belli bir ömre sahip olup, zamanı gelince yaşlanıp, ölürler. Ama ölmeden önce yumurtayı dölleyip, çocuk yapma görevlerini de yerine getirmiş olmaları gerekir. Bazı durumlarda spermler erken yaşlanıp, daha görevlerini tamamlamadan ölebilirler. İşte “spermin erken yaşlanması” diye bilinen bu durum, infertil erkeklerde önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmakta. Buna karşın bazı ilaçlar ya da önlemler alınarak spermlerin erken yaşlanmasının önüne geçmek de mümkündür.
Spermler testislerde üretilip dışarı atılana kadar yaklaşık 1 hafta geçer. Kadın genital kanallarından geçip yumurtaya ulaşması için de bir hafta süre gerekir. Eğer bu süre içerisinde yumurtayla birleşemezse, artık daha fazla hayatta kalamaz ve yaşlanmaya başlar. Bunun en çarpıcı belirtisi hareketinde yavaşlamadır. Daha sonra normal şeklini kaybeder ve nihayet parçalanarak, lökositler tarafından ortamdan uzaklaştırılırlar. Sperm tahlillerinde hareketi azalmış ve normal şeklini kaybetmiş spermlerin artışı, bunların erken yaşlanma sürecine girdiklerinin belirtisidir. Ama bundan da önce bazı özel testler yapılarak yaşlı spermleri saptayabiliyoruz. Örneğin Annexin 5 adlı bir enzimin spermlere bağlandığının gösterilmesi, ölmek üzere olan spermler için çok duyarlı bir tanı yöntemidir.
Burada spermin yaşlanıp, kendi kendine ölmesi olayına “apopitoz”, ölen spermin lökositler tarafından ortamdan uzaklaştırılmasına ise “fagositoz” adı verilir. Apopitoz bir bakıma programlanmış ölüm demektir, yani fizyolojik bir olaydır. Aynen belli bir yaşa gelen insanın ölmesi gibi. Çünkü spermler kadında genital kanal içine girdikten sonra yumurtanın çevresinde toplanırlar. İçlerinden sadece 1 tanesi yumurtanın zarını delerek içeri girmeyi başarır. Hemen ardından yumurta tüm girişleri iptal ederek, ikinci bir sperme müsaade etmez. Bundan sonra dışarıdaki diğer spermlerin de bir görevi kalmaz. Oysa spermler kadın vücuduna yabancı hücrelerdir. Genital kanalda iltihap hücreleri bunları yok etmeye çalışır. Bu sırada da çevredeki dokulara zarar verebilir. İşte bu nedenle spermler kadın vücuduna girdikten en fazla 1 hafta sonra doğal olarak yaşlanıp, ölürler. Bu normal bir süreçtir. Yaşlanmasının nedeni ise, mitokondri dediğimiz enerji üreten kaynaktan çıkan zararlı metabolitlerin zamanla atılamayıp, birikmesidir. Aynen insanda da böyledir, belli bir yaşa gelip çocuk sahibi olduktan sonra, toksik metabolitlerin birikmesi sebebiyle dokular bozulmaya başlar ve yaşlanma sürecine girer. Arkasından da ölüm gelir.
Spermin yumurtaya ulaşması için güçlü hareket etmesi, yumurtanın zarlarını geçebilmesi için de başındaki akrozom denilen kesenin açılıp, içindeki enzimleri dışarı vermesi gerekir. İşte bu 2 işlem, spermin mitokondri adlı organeli içinde üretilen enerji ile gerçekleşir. Mitokondride üretilen oksijen molekülleri enerji üretiminde önemi rol oynar. Ancak, 2 haftalık normal ömrünü dolduran spermlerde artık bu metabolitler kullanılmayacağı için birikmeye başlarlar. Önceleri faydalı işlerde kullanılırken, sonradan spermin hayatını tehdit eder duruma gelir. İlk olarak kuyruğunu oluşturan “dynein” kollarını parçalayarak spermin hareketini zayıflatır. Biz bunu, sperm tahlillerinde hareketi yavaşlamış spermler olarak görürüz. Daha sonra bu metabolitler sperm DNA’sını parçalamaya başlarlar. Bunu da sperm DNA hasar testinden anlıyoruz. DNA’sı parçalanan spermler de artık daha fazla canlı kalamayıp, ölür. Ölü spermlerde açığa çıkan endonukleaz enzimleri parçalanmayı tamamlar. Sperm yaşlanmaya başladığında membranının yüzeyinde de fosfotidilserin molekülleri birikmeye başlar. Öldüğü zaman civardaki lökositler bunu görüp sperme yaklaşır ve ölü spermi ortamdan uzaklaştırırlar.
Ancak bu normal gidişatın dışında spermler aşırı miktarda oksidatif strese maruz kalırlarsa genetik yapılarında da zayıflama başlar (DNA’sına protamin proteinlerinin bağlanması azalır, çünkü sperm hücrelerinde posttranslasyonel protein yapımı bozulur ki bu da kromatinin kondansasyonunu yani kompakt hale gelmesini önleyerek oksidatif strese hassaslaştırır). Oksidatif stres dediğimiz olay, 1) spermlerin yapısının bozulması, 2) yaşlanan ve ölen spermlerin artması ya da 3) seminal sıvı içerisinde iltihap hücrelerinin (lökosit) toplanması (> 1milyon/mL) neticesi, bunlardan açığa çıkan, serbest oksijen metabolitleri (ROS) dediğimiz moleküllerin (süperoksit anyonu, hidrojen peroksit, hidroksil) diğer normal spermlerin sağlığını bozmasıdır. Bu metabolitler bir yandan spermin ve içindeki mitokondrisinin membranını bozarak (çünkü buralarda doymamış yağ asitleri çok fazladır ve oksijen moleküllerinden çok çabuk etkilenirler) bir yandan da sperm ve mitokondri içindeki DNA’yı hasarlayarak zararlı etki gösterirler. DNA’sı bu şekilde zayıflamış spermler daha erken yaşlanıp, ölür.
Oksidatif stres aynı zamanda mitokondrilerde üretilen zararlı oksijen metabolitlerini de artırır. Dolayısıyla, bozuk beslenme, düzensiz yaşam, elektromanyetik dalgalar, inmemiş testis, antioksidan eksikliği, enfeksiyon, diyabet, çevresel zararlı maddelere maruziyet, aşırı sıcak ortam, şekli bozuk spermlerin artması gibi faktörler nedeniyle oksidatif stresin arttığı durumlarda spermin yaşlanması hızlanıp, ömrü kısalır. Diğer yandan, sperm daha testislerde bozuk üretilmişse bunların mitokondrilerinde zararlı metabolitlerin yapımı da fazla olur. İşte sperm tahlilinde bozuk şekilli gördüğümüz spermler, böyle hasarlanmaya müsait sağlıksız spermlerdir. Bunların ömrü de kısa olur. Dolayısıyla, sağlıksız sperm üreten ya da oksidatif stresi arttıran durumlara maruz kalan erkeklerde spermler erkenden yaşlanıp, ölmeye mahkumdurlar. Erken sperm yaşlanması dediğimiz durum budur. Bunu zamanında anlar ve önlemlerini alırsak, gebelik şansını da artırmış oluruz.
Spermler yaşlanıp da apopitoz yoluna girdiklerinde dış membranlarında fosfotidilserin molekülü birikmeye başlar. Son yıllarda, manyetik mıknatıslanma yoluyla Annexin 5 molekülünün fosfotidilserine bağlanma şiddetini ölçen bir teknikle spermlerde apopitozun, yani ölüme yaklaşmış yaşlı spermlerin saptanması mümkün olmuştur. Çünkü Annexin 5 sadece, apopitoz sırasında sperm membranının dışına çıkmış fosfotidilserine bağlanır. Magnetic-activated cell sorting (MACS) adı verilen bu teknik, sağlıklı ve sağlıksız spermleri ayırt ederek önceden önlem alınmasına ya da böyle spermlerin tedavi edilmesine olanak verebilir. Böyle durumda bazı ilaçlar spermlerde apopitozu önleyerek yaşlanmalarını geciktirerek yeniden sağlıklı hale gelmelerini sağlayabilmktedir.
Sperm yaşlanmasının en önemli sebepleri hormon eksikliği ve oksidatif strestir. Eksikliğinde sorun çıkaran hormonlar gonadotropinler olarak bilinir, yani testosteron ve FSH. Testosteron eksikliği doğrudan apopitoza yol açarken, FSH eksikliği testislerden salgılanan ve DNA hasarlarını önleyen bazı büyüme faktörlerinin yapımını bozarak etki gösterir. Sperm yüzeyinde prolaktin reseptörleri de gösterilmiştir. Prolaktinin sperm için yaşamsal bir faktör (prosurvival) olduğu söylenmekle birlikte henüz tam olarak aydınlatılmamıştır. Prolaktin dışında da böyle yaşamsal faktörler olabilir. Oksidatif stres ise ya ortamda lökosit artımından ya da bu stresi engelleyecek enzimlerin (glutatyon peroksidaz, katalaz, süperoksit dismutaz) eksikliğinden kaynaklanır. Yukarıda bahsettiğimiz bozuk beslenme, düzensiz yaşam, elektromanyetik dalgalar, inmemiş testis, antioksidan eksikliği, enfeksiyon, diyabet, çevresel zararlı maddelere maruziyet, şekli bozuk spermlerin artması gibi faktörler oksidatif stresi ortaya çıkaran başlıca nedenlerdir.
Aslında yukarıdaki faktörlere maruz kalmış ve genetik yapısı hasarlanmış bir spermin erkenden ölmesi iyi bir şeydir. Aksi takdirde yumurtaya girerek, sağlıksız bir embriyo gelişimine, hatta doğacak çocukta bazı hastalıklara yol açabilir. Gerçekten de, böyle sağlıksız spermler ile gerek doğal yolla gerekse tüp bebekle çocuk yapmaya kalkışıldığında, ya hiç döllenme olmamakta ya da kısa sürede düşükle sonuçlanmaktadır. Vücut buna mani olmak için bu spermleri erkenden yaşlandırıp, hareketini yavaşlatarak ortamdan uzaklaştırmak suretiyle daha sağlıklı olan spermlere yol açar. Ama sağlıksız sperm sayısı çok fazla ise, bu sefer de yumurtaya erişecek sağlıklı sperm kalmaz. İşte, daha genetik yapısı bozulmadan önce, spermlerin yaşlanmasına neden olacak faktörleri ortadan kaldırırsak ya da ya da tedavi edersek, sağlıklı bir gebeliği de elde etmemiş oluruz. Bunun için de yaşlı spermleri tahlillerle göstermemiz ve durumun şiddetini ortaya çıkarmamız çok önemlidir.
Ancak burada karıştırılmaması gereken bir diğer husus da, erken sperm yaşlanmasının her zaman için erkeğin yaşı ile ilgi olmadığıdır. İster yaşlı ister genç erkekler de olsun, erken sperm yaşlanması yani apopitoz her yaşta görülebilir.
İnsan vücudu sağlıklı bir bebeğin dünyaya gelmesi için mükemmel mekanizmalar geliştirmiştir. Bunlardan en önemlisi de yumurtaya girecek olan spermin seçimidir. Testislerde normalde günde 10 milyon sperm hücresi üretilir. Eğer bu spermler arasında, yukarıda saydığımız nedenlerden dolayı sağlığı bozulan olursa, epididim dediğimiz ve testisin hemen bitişiğinde bulunan bir bez tarafından yakalanıp parçalanarak ortamdan uzaklaştırılır. Eğer buradan kurtulan olursa ya da daha ileride hasarlanırsa bunlar da kadın genital sisteminde servikal kanaldan geçerken yakalanır. Böylelikle yumurtaya ulaşan spermler en kaliteli ve sağlıklı olanlardır. Ancak bütün bu ayıklanmalar neticesi, testislerde üretilen milyonlarca spermden sadece çok azı yumurtaya erişme şansına sahip olur. Oysa testislerden yola çıkan spermler ne kadar sağlıklı olursa, yumurtaya ulaşan sperm sayısı da o kadar fazla olacaktır. Zaten az sayıda sperm üreten erkeklerde bu çok daha önem kazanır, çünkü yumurtaya kadar dayanan sperm sayısı da az olacağından bunların ne kadar çoğu yolda kaybedilmeden yumurtaya ulaşırsa, gebelik şansı da o kadar artar. İşte, sağlığı bozuk spermlerin önceden tedavi edilmeleri, yumurtaya ulaşan sağlıklı sperm sayısının artmasını sağlayarak, gebe kalma olasılığını da yükseltir.
Sperm sağlığını bozan en önemli neden, spermlerin içinde barındığı seminal sıvıdaki serbest oksijen radikalleridir, yani ROS. Bunlar oksidatif stres yaratarak spermin yapısında ciddi hasar meydana getirir. Bundan korunmak için de seminal sıvıya bazı enzimler salgılanır. Bunlar başlıca süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve katalazdır. Daha az miktarda da tirozin, melatonin ve ürik asit gelir. Daha önce saydığımız bozuk beslenme, düzensiz yaşam, elektromanyetik dalgalar, inmemiş testis, antioksidan eksikliği, enfeksiyon, diyabet, çevresel zararlı maddelere maruziyet, şekli bozuk spermlerin artması gibi faktörler oksidatif stres yaratırlar. Bunların artması ya da bunlardan koruyan faktörlerin azalması, spermin DNA sağlığını bozarak erken ölmelerine yol açar.
Ancak oksidatif stres sadece sperm DNA kırığı yaprak sperm sağlığını bozmaz. Kromatin şekillenmesinde, DNA üzerine metil moleküllerinin bağlanmasında ya da mutajenik değişikliklerle de kendini gösterebilir. Dolayısıyla, sadece sperm DNA kırıklarını ölçerek sperm sağlığı hakkında kesin bir kanıya varamayız. Örneğin sperm üretimi sırasında ortaya çıkan mikroRNA’lar (miRNA) dediğimiz bir grup molekül, spermin ürettiği proteinlerin yapısında önemli değişiklikler meydana getirir. İleri yaş erkeklerde bunların miktarlarında anlamlı bozulma olduğu gösterilmiştir. Oysa miRNA bozukluklarını DNA hasarına bakarak anlayamayız. Oysa sperm fonksiyonlarında bozulmaya neden olabilirler. Bunun gibi erkeğin yaşı, inflamatuvar hastalıklar, immünolojik hastalıklar, hormonlarda azalma, genomik düzensizlik, telomer boyunda kısalma, beslenme, yaşam tarzı, hatta cinsel fonksiyonlar gibi birçok faktör erkekte üreme sisteminde yaşlanmaya neden olabilir. Bunlar neticede spermlerin apopitoz yoluyla ölümüyle sonuçlanabilir. Ancak sadece sperm tahlillerinde görülen şekil bozukluğu, sayıda azalma ya da harekette yavaşlama gibi parametrelere bakarak, böyle faktörlerin mutlaka spermler için öldürücü olduğu kanısına da varamayız. Spermde ölümcül olacak değişikliklere “abortif apopitoz” adı verilir. Dolayısıyla, sperm yaşamını tehdit etmeyen değişiklikleri, abortif apopitozdan ayırt etmek önemlidir. Özellikle sperm sayısında ve hareketinde bozukluk olan hastaların tedavisinde bu ayrım daha anlam kazanır. Çünkü erken yaşlanmaya bağlı sperm sayı ve hareket bozukluklarının tedavisi, diğer nedenlerden daha farklıdır.
Kısacası, erken sperm yaşlanması olarak adlandırabileceğimiz bir grup sperm bozukluğu Annexin V bağlanma testi ile tanınabilir. Buna neden olan faktörleri de bildiğimize göre, testin patolojik çıkması durumunda böyle erkeklerin tedavisi de mümkün olabilir. N-Asetil sistein (N-Acetyl-l-cysteine; NAC) bu amaçla önerilmiş bir ilaçtır. Aslında bir antioksidan olan NAC, aynı zamanda spermlerin apopitozunu da önleyici özelliğe sahiptir. Ancak kesin bir kanıya varmak için bu konuda daha geniş serilerin sonuçlarına bakılması gerekir.
