Prof.Dr. Kaan AYDOS
Testislerde sperm üretiminin esas kaynağı VSELs adı verilen, çok küçük, embriyo benzeri pluripotent kök hücrelerdir (VSELs; Very Small Embryo Like stem cells). Bu hücrelerden spermatogonial kök hücreler yani SSCs meydana gelir. Bunlar da daha ileri farklılaşarak spermatosit, spermatid ve nihayet olgun spermatozoayı oluşturur. Yumurtayı dölleyerek çocuk olmasını sağlayan hücreler işte bu spermatozoadır.
VSELs ve SSCs hücrelerinin çalışmalarını sağlayan hormon FSH’dır. Çünkü hem VSELs hem de SSCs üzerinde FSH reseptörlerinin
bulunduğu gösterilmiştir. Eğer testis dokusu üzerine FSH eklenirse, VSELs’den salgılanan Oct-4A, Sca-1 ve Nanog adlı proteinler ile SSCs’den salgılanan Oct-4B proteinlerinin miktarı da artar. Bu da göstermekte ki, infertil erkeklerde sperm sayısını artırmak için FSH hormonu kullanılabilir. Kemoterapatik ilaçlarla testis içindeki tüm sperm serisi hücreler ortadan kaldırılsa bile, VSELs hücreler kaybolmadan kalmakta ve FSH uyarımıyla da daha olgun sperm serisi hücrelere çoğalabilmektedir.
Beyinden salgılanan FSH hormonu hedef hücreye ulaştığında hücre yüzeyinde bulunan reseptörlerine bağlanarak etkisini gösterir. FSH reseptörü ise hücrenin çekirdeğinde, DNA tarafından oluşturulan mRNA ile yapılır. Reseptör yapımında 4 farklı mRNA kullanıldığı ortaya çıkarıldı. Bunlar da 4 farklı FSH reseptör izotopu meydana getirirler. Bunlardan 2 tanesi biyolojik olarak etkilidir: FSHR 1 (cAMP üzerinden etki gösteren canonical G proteine bağlı FSHR) ve FSHR 3 (mitojen ile aktive edilen protein kinaz MPAK üzerinden etki gösteren FSHR). FSHR 2 ve 4 biyolojik bir rol oynamazlar. FSH’nın testislerde sperm kök hücrelerini (VSELs ve SSCs) uyarması FSHR 3 ile olmaktadır.
Testis dokusu FSH hormonu ile uyarıldığında hem FSHR 3 hem de SCA 1 birlikte artmaktadır. Bu hem RT-PCR ile genetik olarak hem de immünohistokimyasal boyamalarla gösterilmiştir. SCA 1 sperm kök hücrelerinde bulunduğu için, FSH hormonunun sperm sayısını artırıcı etkisinin, FSHR 3 taşıyan sperm kök hücrelerinden yani VSELs’den oluştuğu anlaşılır. Ama FSHR 3’ün aynı zamanda koyu spermatogonium Ad hücrelerde (SSCs) de bulunduğu gösterildi. Sertoli hücreleri de FSH ile uyarılmakta ama bunlarda etkili olan reseptör FSHR 3 ya da FSHR 1 tipidir. Değişik çalışmalarda her ikisi için de olumlu sonuç alınmıştır.
Testis ne kadar bozulmuşsa, VSEL kök hücrelerinin oranı da o kadar artar. Normalde VSEL miktarı toplam hücrelerin %0.03’ünü oluşturmaktadır, yani çok az miktarda bulunurlar. Testis bozulduğunda ya da FSH ile uyarıldığında bunlar yaklaşık 2 kat artar. Hayvan çalışmaları FSH ile muamele edilen testislerde 24 saat içerisinde kök hücre sayısının iki katına çıkacağını ortaya koymuştur. Kemoterapi ile testis içinde tüm sperm serisi hücreler ortadan kalksa bile VSEL kök hücreleri canlılıklarını sürdürmeye devam eder.
Kadınlarda da aynı şekilde FSH verildiği zaman VSEL hücrelerde FSHR 3 ifadesi artar, bu da kadınla erkekte FSH tedavisinin kök hücreler üzerinde benzer etkileri bulunduğunu gösterir. Ama daha sonra bunlar over dokusu ya da testiste bulunmalarına göre yumurta ya da sperm yönünde farklı gelişim yollarına girer.
Spermatogoniumların spermatositlere doğru gelişmesi için FSH’ya ihtiyaç vardır ve FSH da etkisini VSEL kök hücreleri ve bunların üzerindeki FSHR 3 reseptörleri ile yapar. Daha da ilginci, FSH hormon reseptörlerinin kemik iliğinde de bulunuyor olmasıdır. Yani kanda bulunan sperm kök hücreleri FSH ile uyarılırsa, testis içine girerek olgun spermlere doğru gelişim gösterebilirler. Ancak henüz bu açık olarak gösterilmiş değildir.
Sperm üretimi bozuk erkeklerde bunun bir nedeni, FSH reseptörlerinin mutasyon ya da polimorfizim gibi genetik defektleri olabilir. FSH hormon tedavisinin sperm sayısını artırdığı çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir. Ancak FSH’nın bu etkisini Sertoli hücreleri üzerinden değil, doğrudan sperm kök hücrelerini uyararak yaptığı düşünülmekte. Çünkü testisler FSH ile uyarıldığında, Gdnf ve Fgf2 artmayıp, Oct 4 artmaktadır. Gdnf ve Fgf2 Sertoli hücresi ürünü, Oct 4 ise VSELs ve SSCs ürünü olduğu için, FSH’nın sperm artırıcı etkisinin sadece Sertoli hücreleri üzerinden değil, kök hücreler üzerinden de olduğu anlaşılmıştır.
Netice olarak, gerek kadında overlerde gerekse erkekte testislerde ileride olgun spermi oluşturacak en erken hücreler olan VSEL kök hücreleri bulunur. Bunlar kendi kendilerine asimetrik bölünme yaparak çoğalabilirler. Kemoterapi ile diğer hücreler ölse bile bunlar yaşamlarına devam edebilirler. FSH hormonu da bu hücrelerin üzerindeki FSH 3 reseptörlerine bağlanarak kök hücre sayısını artırıp, yumurta ya da sperm gelişimini uyarır. Bunu her iki cinste de sitoplazmik Oct 4 ifadelerinin artışından anlıyoruz. Sertoli hücreleri ise sperm kök hücrelerinin daha olgun spermlere farklılaşmasının kontrolünde rol oynamaktadır.
