Bu konu üzerinde yapılan çalışmalarda maternal ve paternal yaşlanmanın çocuğu değişik mekanizmalarla etkilediği gösterilmiştir. Geciken annelikte obstetrik komplikasyon olasılığı artmakta, yenidoğan ve ileriki hayatta morbidite ve mortalite riskini arttıran fetal ve perinatal problemlere neden olmaktadır. Ayrıca maternal yaşlanma ile erkek/dişi infertilite oranı düşmekte, trizomi oranı ve mitokondrial DNA bozukluklarında artış görülmektedir. Geciken babalıkta ise yeni kalıtılabilir mutasyonlar ile doğan çocuklarda risk artışı mevcuttur.
İleri yaştaki ebeveynlerin çocuklarında görülen bozuklukların nedenleri şöyle sıralanabilir; (i) orta yaşlı kadınların oositleri yüksek oranda oksidatif strese maruz kalmakta çünkü mitokondrileri fazla miktarda reaktif oksijen türleri üretmektedir, (ii) diploten oositlerde ve metafaz 1-2’deki oositlerdeki maternal, yaştan bağımsız etkili DNA onarım mekanizması mevcuttur; (iii) gelecek nesillere mitokondri aktarılması matrilineal bir çizgi şeklinde olmaktadır. Dahası, (i) yaşlı erkeklerde seminal plazma ve spermatozoondaki antioksidan enzimler azalmakta ve bu yüzden genç erkeklere oranla spermatozoonlar mutasyonlara daha yatkın olmaktadırlar , (ii) geç spermatidler, immatür ve matür spermatozoonlarda DNA onarım sistemi bulunmaktadır.
Günümüz koşulları kadınların ilk hamileliğini otuzlu yaşların ortalarına ve daha geç yaşlara kaydırmaktadır. Buna “modus vivendi” yani uzamış öğrenim süresi ve iş bulma problemleri sebep olmaktadır. Her ne kadar bazı yazarlarca gecikmiş anneliğin fazla abartıldığı söylenilse de, geciken annelik, sadece infertilite ve obstetrik problemlerle (hipertansiyon, toxemi, gestasyonel DM, membranların erken rüptürü, geç gebelik kanamaları, sezaryen ile doğum, maternal mortalite…) ilişkili olmayıp aynı zamanda fetal ve paternal problemlerle de.
Geciken annelikte, prematürite ve dismatürite oranlarında artış izlenmektedir. Ancak düşük doğum ağırlığı ile ilgili diğer risk faktörleri göz önüne alındığında genç ve ileri yaş kadınlarda doğum oranı ve mortalite arasında belirgin fark olmadığı görülmektedir. Daha önceki çalışmalar ileri yaş annelerde gebelikte yüksek östrojen seviyesinin, yenidoğanda meme ve testis kanseri riskini arttırdığını göstermişti. Ancak, yeni çalışmalar bu ilginin çok zayıf olduğunu ortaya çıkarmıştır.
Maternal yaşlılık ile spefik non-sitogenetik konjenital malformasyonlar (spina bifida, yarık damak, sindaktili, ekstremite anomalileri, erkek genitoüriner trakt malformasyonları…) arasındaki ilişki tartışmalı bir konudur. Maternal yaşlanma non-sitogenetik konjenital malformasyonları indirekt olarak arttırabilir; şöyle ki; ileri yaştaki gebelerde diabet oranı artmakta, konsepsiyonel siklusun folliküler fazı uzamaktadır. Ancak non-sitogenetik konjenital malformasyonlar yaş bağımsız faktörlere (teratojenik ajanlar, fetal alkol sendromu, maternal viral enfeksiyon…) bağlı gelişme olasılığı vardır.
Maternal yaşlılık ile ilgili bir başka konu çocuklarda nörolojik bozukluklardır. İleri yaştaki doğumlarda; cerebral palsi, otizm, epilepsi, disleksi, psikotik bozukluklar, minor gelişimsel bozukluklar arasında artan bir risk ilişkisi bildirilmiştir. Ancak bu çalışmalarda kontrol grubu bulunmamaktadır. Vak’a kontrollu çalışmalarda ileri anne yaşı ile otizm/psikotik bozukluk arasında bir ilişki tesbit edilmemiştir. Dahası anne yaşına bağlı epilepsinin nedeni belki de gebelik toksemisi ya da düşük ya da yüksek doğum ağırlığıdır.
Maternal Yaş Bağımlı DNA Hastalıkların Aktarımı
İleri yaştaki postmenepozal kadınların oositlerinde/overlerinde gençlere göre artmış oranda mitokondrial DNA da delesyon (ATP ase 8 ve Nd 5 genleri arasında 4977 baz çifti kayıp) gösterilmiştir. Orta yaşlı kadınlarda preovulatuvar oositlerde mitokondrial dansitede, volumde ve alanında artış mevcut olup bunlar oksidatif fosforilasyon kapasitesindeki değişiklere işaret etmektedirler. Mitokondrilerin gördüğü bu hasar, defektif mitokondrinin gelecek kuşağa aktarılmasına mitokondrial DNA hastalıklarının fenotipik expresyonuna, çocukların üreme potansiyellerinin azalmasına neden olabilmektedir. Paternal kalıtımlı mitokondrial DNA mutasyonu hiç bildirilmemiştir; zigotik mitokondrial DNA’da maternal/paternal oranı 1000:1’dir.
Fazla miktarda defektif maternal mitokondri kalıtımı çocuklarda over/testis oluşturan dokularda infertiliteye yol açabilmektedir. Kesin olmamakla birlikte ileri anne yaşının yol açtığı mitokondrial DNA mutasyonlarındaki artış erkek çocukların spermatozoonlarında azalmış motilite ve fertiliteye neden olduğu ileri sürülmektedir. Ayrıca mitokondrilerin konsepsiyon öncesi uzun bir süre endojen/exojen mutajen ajanlara maruz kalması ve pre-menapozal yıllarda endokrin düzensizliklerle karşılaşması mutasyonların artışına sebep olmaktadır. 40 yaş üzerindeki annelerin oğullarında astenozoospermiye bağlı infertilitede artış ve kızlarında menstrüel düzensizliklerde artış geliştiği bildirilmiştir.
İleri yaştaki annelerin kızlarının trizomik çocuk doğurma riskinde artış mevcuttur. Down sendromlu çocukların annelerinin ileri yaşta doğum yaptıklarına dair bir çalışma mevcuttur. Bir başka çalışmada 30 yaş altında Down sendromlu çocuk doğuran kadınların annelerinin ileri yaşta doğum yaptığı ancak 30 yaş üstünde Down sendromlu çocuğu olan kadınların annelerinde ise belirgin bir yüksek yaşta doğum hikayesi bulunmadığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar konsepsiyon sırasında kromozomal segregasyon üzerinde maternal ve grandmaternal yaşlılığın bağımsız etkileri olmasıyla açıklanabilir.
Avrupanın aristokrat ailelerinde yapılan çalışmada maternal ve paternal yaşlılığın oğulların yaşam sürelerini etkilemediği ancak kızların yaşam sürelerini kısalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda ortaya çıkmıştır ki; (i) 50-59 yaşındaki babaların kızları 20-29 yaş babaların kızlarına göre 4.4 yıl kısadır ve (ii) 40 yaş üstü annelerin kızları 40 yaş altı annelerin kızlarına göre 3.6 yıl kısadır. Anne yaşının oğlanların yaşam süresine etkisinin olmaması embryo/fetal dönemde kuvvetli “rejeksiyon”a bağlanmıştır.
SPONTAN MUTASYON VE PATERNAL YAŞ
İleri paternal yaş, çocuklarda yeni kalıtılabilir mutasyon bozukluklarına neden olmaktadır. Sendromların üçte ikisinde paternal yaş ile artan mutasyon oranları mevcuttur. Mutasyonlar çoğunlukla nokta mutasyonu şeklindedir.
Günümüzde “modern obstetrik bakım” altında, ileri yaşta doğum yapan kadınlarda az miktarda obstetrik fetal ve neonatal risk mevcuttur. Ek olarak orta yaşta anneler değişik miktarlarda mutant mitokondrial DNA aktarmakta ve bu DNA’lar diğer kuşaklara da iletilmektedir. Trizomi insidansı preimplantasyon ve prenatal diagnostik testlerle kontrol edilebilir. Son olarak paternal yaşlılığın nükleer DNA’da mutasyonel etkileri sadece ellili ve daha ileri yaşlarda izlenmektedir.
Tarin JJ, Brines J, Cano A; Hum Reprod, 13: 2371-6, 1998’den
Özetleyen: Uz.Dr. Cem DEMİREL
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfertilite Teşhis ve Tedavi Uygulama ve Araştırma Merkezi
